東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀：新一波能直接征募免疫系統(tǒng)強(qiáng)大 T 細(xì)胞的癌癥試驗(yàn)藥物正在證明它們是對(duì)抗腫瘤非常有效的武器，對(duì)于這些抗擊癌癥的藥物來(lái)說(shuō)，它們可能轉(zhuǎn)化成 1000 億美元的全球市場(chǎng)。
但頂尖的腫瘤研究人員對(duì)這兩種新興技術(shù)卻表示擔(dān)憂，稱在臨床試驗(yàn)中已反復(fù)看到危險(xiǎn)，包括潛在致命的被殺死腫瘤細(xì)胞有毒碎片的積聚及對(duì)健康組織產(chǎn)生損傷。如果這樣的副作用不能得到控制的話，可能阻止監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)這些藥物的批準(zhǔn)，研究者及制藥公司高管在采訪中表示。
在一些試驗(yàn)中，這兩種新途徑，即 CAR T 細(xì)胞及雙特異性抗體清除了 40%-90% 的已無(wú)其它治療選擇患者體內(nèi)所有血液腫瘤的痕跡。這類藥物可能為其生產(chǎn)商帶來(lái)數(shù)百億美元的年銷售額，特別是如果它們還能清除這種絕癥患者體內(nèi)實(shí)體瘤的話。
CAR T 細(xì)胞（嵌合抗原受體 T 細(xì)胞）是從體內(nèi)移出來(lái)并通過(guò)基因工程與一種能識(shí)別特定腫瘤蛋白的抗體片段相結(jié)合的 T 細(xì)胞。T 細(xì)胞是一種特別強(qiáng)大的抗擊疾病的白細(xì)胞。這種結(jié)合的結(jié)果就產(chǎn)生了一種藥物，其由殺傷力極大增強(qiáng)的 T 細(xì)胞與一種有腫瘤定位能力的抗體結(jié)合在一起。
雙特異性抗體是一種擰在傳統(tǒng)抗體上的 Y 型蛋白質(zhì)，其有兩個(gè)臂，可以抓住在癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的相同靶蛋白。雙特異性抗體具有雙功能，抗體的一個(gè)臂通常抓住癌細(xì)胞，而另一個(gè)臂抓住 T 細(xì)胞，從而使不共戴天的兩個(gè)敵人接觸。T 細(xì)胞穿孔進(jìn)入毗連的腫瘤細(xì)胞，然后注射入致命的酶。相比之下，傳統(tǒng)抗體不能直接征募 T 細(xì)胞。
“直接在腫瘤細(xì)胞上釋放具有殺傷力的 T 細(xì)胞可以使這些抗體的效力大大增強(qiáng)，”紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心分子藥理學(xué)主席 Scheinberg 博士如是稱。投資者對(duì)這些治療藥物的興奮已幫助提升了制藥公司的興趣，這其中包括安進(jìn)及羅氏，這也幫助小公司如 Kite 制藥、Juno Therapeutics 及 Bluebird Bio 的股份飛漲。
“我們可以讓對(duì)各種治療藥物、各種化療合并用藥失敗，僅有 2-6 個(gè)月生存期的患者活下來(lái)。你給他們一款 CAR 治療藥物，然后在 3-4 周時(shí)間內(nèi)你可以看到大量腫瘤消失，”Kite 首席執(zhí)行官 Belldegrun 稱。該公司于去年 6 月上市，今年 1 月初其宣布與安進(jìn)建立合作伙伴關(guān)系。
CAR T 細(xì)胞可能要花費(fèi)每位患者 30 萬(wàn)美元至 50 萬(wàn)美元，如果獲得批準(zhǔn)，這類藥物可能成為世界上最昂貴的藥物，這也在考驗(yàn)保險(xiǎn)公司對(duì)這類藥物的支付能力，E Squared 資產(chǎn)管理公司的 Funtleyder 稱。該避險(xiǎn)基金擁有 Kite 制藥的股份。雙特異性抗體可能定價(jià)為 20 萬(wàn)美元或更高，他表示道。
這些試驗(yàn)藥物的效力伴隨著一些危險(xiǎn)的潛在副作用。在殺死癌細(xì)胞的過(guò)程中，來(lái)自藥物的炎癥性化學(xué)成分及腫瘤細(xì)胞（叫細(xì)胞因子）被釋放入血流中，可導(dǎo)致發(fā)燒、低血壓及危及生命的快速心跳。
這些藥物由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制，使得預(yù)測(cè)它們是否會(huì)迷路變得更難，美國(guó) FDA 細(xì)胞、組織與基因療軒隊(duì)負(fù)責(zé)人 George 博士稱，他表示 CAR T 藥物或許是最令人感興趣的新技術(shù)。
開發(fā)中的大多數(shù) CAR T 細(xì)胞及雙特異性抗體能通過(guò)一種在淋巴瘤和白血病細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的特定蛋白 CD19 來(lái)識(shí)別血液腫瘤細(xì)胞。由于相同的蛋白也能在非癌癥細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，所以這些藥物可以跟蹤并攻擊健康組織。
“我們的最大擔(dān)憂是偏離靶點(diǎn)的毒性，對(duì)此我們不能預(yù)測(cè)，我們不知道它的原因，”George 稱。如果那樣的話，“我們可能要求制藥商提供額外的信息，即毒性如何發(fā)生、發(fā)生毒性的器官是什么。”
馴服一款強(qiáng)效藥物
研究者可利用抗炎藥物馴服一些副作用，但不是總能成功。由 Juno 發(fā)起的一項(xiàng) CAR T 細(xì)胞治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者的研究在兩位患者死亡后被暫時(shí)擱置。
抗體可以在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)排出體外，但工程化 CAR T 細(xì)胞與抗體不一樣，它們有望在體內(nèi)循環(huán)數(shù)年，甚至終生留在血流中，潛在提供持久的收益，但也還有風(fēng)險(xiǎn)。為了降低風(fēng)險(xiǎn)，研究人員正試圖給 CAR T 細(xì)胞建立“自殺式開關(guān)”，在它們消滅所有癌癥痕跡之后把它們關(guān)閉。
至少有 30 款雙特異性抗體被認(rèn)為正在開發(fā)當(dāng)中，包括來(lái)自羅氏、強(qiáng)生、艾伯維及禮來(lái)的抗體。 越來(lái)越多的制藥商還在競(jìng)相開發(fā)首款 CAR T 治療藥物，包括 Kite、諾華、Juno、Cellectis 及其合作伙伴輝瑞及 Bluebird 與其合作伙伴塞爾基因。
昂貴的治療選擇
去年 12 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了首款雙特異性藥物，即安進(jìn) 17.8 萬(wàn)美元的 Blincyto，這款藥物用于對(duì)先前治療藥物沒(méi)有應(yīng)答的急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL)。這種在兒童中盛行的癌癥在美國(guó)每年大約會(huì)確診 6020 例病例，其中約四分之一會(huì)死亡。
在安進(jìn)研究中，患者對(duì)這款藥物進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月的輸注，約 7 個(gè)月之后，有三分之一的患者已檢測(cè)不到癌癥。對(duì) Blincyto 的一個(gè)主要希望是，它可以讓患者活到他們可以接受干細(xì)胞移植，這是他們最好的可能治愈的機(jī)會(huì)。
CAR 技術(shù)可能還會(huì)拯救幾乎沒(méi)有治療選擇的患者?！叭绻t(yī)生和專家知道如何控制這一非常強(qiáng)大的藥物，那么 CAR T 細(xì)胞可能會(huì)拯救成千上萬(wàn)的美國(guó)人，”Hershkowitz 表示，他擁有 Kite 及 CARs 競(jìng)爭(zhēng)開發(fā)商諾華的股份。
諾華的一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，30 名患有 ALL 的兒童及成年人中有 27 名患者在以其 CAR T 藥物治療后再也沒(méi)有疾病跡象。大約 78% 的患者在治療 6 個(gè)月后仍然活著，同時(shí)在治療后兩年時(shí)疾病仍持續(xù)緩解。
但在研究中，每位患者出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征，包括 27% 的患者出現(xiàn)一種嚴(yán)重形式的綜合征。“這當(dāng)然需要觀注與評(píng)價(jià)，”諾華細(xì)胞治療藥物全球主管 Azam 稱。他仍相信，這款藥物的收益提供了“令人嘆服的可能會(huì)治愈患者的希望?！?/div>
羅氏旗下基因泰克單元正在進(jìn)行一款雙特異抗體中期試驗(yàn)，用于治療頭頸癌及結(jié)直腸癌。在臨床前研究中，該公司還在研究十幾款用于癌癥、阿爾茨海默病及炎癥性疾病的其它雙特異抗體。基因泰克的一名高管 Carter 對(duì)這些藥物的前景持謹(jǐn)慎態(tài)度?！艾F(xiàn)在談?wù)搫倮€為時(shí)尚早，但有一點(diǎn)是值得樂(lè)觀的，我們已找到如何進(jìn)行下一步的工作。”
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