注射用鹽酸索他洛爾
元齊
國藥準字H20041538
化學(xué)藥品
廣東健信制藥有限公司(國產(chǎn))
處方藥
本品為白色或類白色的疏松塊狀物或粉末。
本品主要成份:鹽酸索他洛爾。
適用于各種危及生命的室性快速型心律失常。
40mg。
1.與其他抗心律失常藥物相似，本品在某些患者可產(chǎn)生致心律失常的不良反應(yīng)，即可以誘發(fā)新的心律失?；蚴挂延械男穆墒С＜又兀趪庥嘘P(guān)索他洛爾的3257例患者的臨床試驗中，致心律失常的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%，其中發(fā)生新的或加重的持續(xù)性室性心動過速大約是1%，尖端扭轉(zhuǎn)型室速是2.4%.在有持續(xù)性心動過速病史的患者中，尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生率是4%，室速加重者大約1%，對于伴有其他不太嚴重的室性和室上性心律失常的患者，尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生率分別是1%和1.4%，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速的危險因素包括給藥劑量、持續(xù)性室速、性別（女性的發(fā)生率高）、QT間期過度延長、心臟擴大和充血性心力衰竭。|2.最常見的導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng):疲倦、心動過緩（低于.0次/分）、呼吸困難、致心率失常、無力、眩暈;偶有血清肝酶升高的報道，但與使用鹽酸索他洛爾的因果關(guān)系尚不明確。在早期的耐受性研究中尚有外周神經(jīng)病的報道，停藥后恢復(fù)，重新用藥后復(fù)發(fā)。|3.本品會使糖尿病患者的血糖水平和胰島素的用量提高。|4.下面是使用本品治療期間出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)。|(1)全身:感染、發(fā)熱、局部疼痛。|(2)心血管:呼吸困難、心動過緩、胸痛、心悸、心電圖異常、低血壓、致心律失常、暈厥、心衰、類暈厥、外周血管異常、心血管異常、血管舒張、AICD放電、高血壓、高脂血。|(3)神經(jīng)、精神:疲勞、眩暈、虛弱、輕微頭痛、睡眠障礙、出汗、意識改變、抑郁、感覺異常、焦慮、味覺異常、情緒改變、中風(fēng)、情緒不穩(wěn)、運動失調(diào)、癱瘓、意識模糊。|(4)消化:惡心/嘔吐、腹瀉、消化不良、腹部疼痛、結(jié)腸異常、胃腸異常。|(5)呼吸:肺水腫、肺部異常、上呼吸道異常、哮喘。|(6)泌尿生殖:泌尿生殖紊亂、性功能障礙。|(7)代謝:實驗室檢查異常、體重改變。|(8)肌肉骨骼:末梢疼痛、背痛、痙攣、肌痛。皮膚及附件:皮疹、光過敏反應(yīng)、瘙癢、脫發(fā)。|(9)血液:出血、血小板減少、嗜酸粒細胞增多、白細胞減少。|(10)特殊感覺:視力障礙、聽力障礙。|5.在25例的室上性心動過速（SVT）和/或VT患者的非雙盲多中心臨床研究中，以30、90、210mg/m/天的劑量用藥，8小時服用1次，共服藥9次，沒有觀察到TdP和其他嚴重的新的心律失?，F(xiàn)象。有1例用藥劑量為30mg/m/天的患者，由于竇性停博/心動過緩的頻率增加而停藥;另外在90mg/m/天和210mg/m/天劑量組觀察到心血管不良事件，包括QT間期延長（2例），竇性停博/心動過緩（1例），嚴重的房室撲動/胸痛（1例）。210mg/m/天的劑量組中有2例QTc值超過525msec。|6.嬰幼兒及兒童使用時的嚴重不良反應(yīng)包括死亡、TdP、其他致心律失常、高度A-V阻滯及心動過緩等。|7.尚有使用β-阻滯劑普萘洛爾出現(xiàn)眼粘膜皮膚綜合征的報道，但本品尚未見該作用。
1.本品同其他β-受體阻滯劑一樣，藥效可能具有明顯個體差異，用藥劑量必須根據(jù)每一病人的治療反應(yīng)和耐受性而定，致心律失?？赡馨l(fā)生在治療開始時。??????? |2.推薦劑量為0.5mg～1.5mg/kg體重，稀釋于5%葡萄糖20ml，10分鐘內(nèi)緩慢推注，如有必要可在6小時后重復(fù)使用。1.
支氣管哮喘?竇性心動過緩（清醒時＜50bpm)?Ⅱ和Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯（除非植有起搏器）?先天性或獲得性長QT綜合征?心源性休克?未控制的充血性心衰及對本品過敏的患者。
1.致心律失常:|(1)抗心律失常藥最危險的不良反應(yīng)是會加重已發(fā)生的心律失?；蛘T發(fā)新的心律失常，如持續(xù)性心動過速或室顫并有潛在的致命性。由于其對心肌復(fù)極有作用（延長QT間期），故使用本品最常見的致心律失常作用為尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Tdp，在心電圖上表現(xiàn)為與 QT間期有關(guān)的多種形態(tài)的室性心動過速）和心電軸移行。Tdp的危險率與下列因素有關(guān):QTc間期明顯延長?心率減慢?血清鉀和鎂濃度降低（如使用利尿劑）?血漿藥物濃度高（如用藥過量或腎功能不良）?有心肌擴大癥或充血性心衰史?和其他與產(chǎn)生TdP有關(guān)的藥物（如抗抑郁藥或Ⅰ類抗心律失常藥）合用?性別（女性發(fā)生TdP的危險性較大）。心電圖監(jiān)測通常顯示在TdP發(fā)生前一刻或發(fā)生后即刻有QT間期和QTc間期明顯延長。對QT間期延長的患者用藥應(yīng)非常謹慎，若用藥前QT間期超過450msec，不應(yīng)使用本品。??????? |(2)本品所引起的嚴重心律失常作用多發(fā)生在開始用藥的最初7天或調(diào)整藥物劑量后的最初3天。故患者宜住院觀察，密切監(jiān)測血藥濃度和血鉀?血鎂?血鈣濃度及心電圖的變化。??????? |2.充血性心衰(CHF):β-受體阻滯劑會進一步抑制心肌收縮性并使心衰加重。左心室功能不全的患者在接受本品治療（如已使用ACE抑制劑?利尿劑?洋地黃）開始時需謹慎，宜從小劑量開始并小心調(diào)整劑量。另外，本品與洋地黃均使房室傳導(dǎo)延長?減慢心率，應(yīng)警惕其致心律失常作用。??????? |3. 電解質(zhì)紊亂:低鉀血癥或低鎂血癥患者在紊亂糾正前不應(yīng)使用本品;因為這種情況反而會加重QT的延長，增加尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生的可能性。對嚴重或長期腹瀉病人或同時服用排鎂或排鉀藥物的病人，應(yīng)特別注意其電解質(zhì)和酸堿平衡情況。若患者有電解質(zhì)平衡紊亂癥狀，如長時間的腹瀉?出汗?嘔吐?食欲減退或口渴等，應(yīng)立即通知家庭醫(yī)生。??????? |4.傳導(dǎo)紊亂:QT間期延長，＞550msec可作為中毒的指標，應(yīng)避免發(fā)生。臨床試驗中有13%的心律失常病人用本品后可發(fā)生竇性心動過緩（心率＜50次/分）。心動過緩本身增加了TdP的危險性。少于1%的病人發(fā)生竇性停博?竇性阻滯和竇房結(jié)功能障礙。Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率約1%。??????|5.近期心肌梗塞:左室功能損害的病人在梗塞后給予本品必須權(quán)衡利弊。在治療開始時及以后對病人作仔細監(jiān)測和劑量調(diào)整是至關(guān)重要的?？剐穆墒СＫ幬锱R床試驗的不良后果（即明顯增加死亡率）提示左室射血分數(shù)≤40%但無嚴重竇性心律失常的病人應(yīng)避免用本品。在對近期發(fā)生過心肌梗塞而無心衰，且不一定伴有心律失常的病人的大規(guī)模試驗中，口服鹽酸索他洛爾治療與安慰劑對照組（18%）相比，在致死率危險性上無統(tǒng)計學(xué)顯著減少。在梗塞后研究中使用每日320mg的固定劑量，并在對左室射血分數(shù)≤40%的高危險性梗塞后病人進行的第二次小規(guī)模隨機化試驗中使用高劑量（640mg/天）治療，均提示有增加早期猝死的可能性。??????? |6.突然停藥:突然停用β-受體阻滯劑的患者對兒茶酚胺高度敏感。有報道，突然停止β-受體阻滯劑治療后，偶爾會加劇心絞痛和心律失常，也可能會發(fā)生心肌梗塞。因此，長期使用本品停藥時應(yīng)慎重，特別對于有缺血性心臟病的患者應(yīng)仔細監(jiān)控，需要時應(yīng)考慮使用替代的β-受體阻滯劑。若可能，應(yīng)在1～2周內(nèi)逐步減低用量。若發(fā)生絞痛或冠脈供血不足，應(yīng)及時進行適當(dāng)?shù)闹委?。沒有醫(yī)生的通知，患者不能突然停藥或終斷治療。因為冠脈病為常見病，其風(fēng)險可能未被使用本品的患者所認識，心律失常的患者突然停藥就會暴露出潛在的冠脈功能不全。|7.非過敏性支氣管痙攣（慢性支氣管炎和肺水腫）:有支氣管疾病的患者通常不使用β-受體阻滯劑。如需使用應(yīng)慎重，從最小有效劑量開始給藥。|8.過敏性:對各種過敏原有過敏反應(yīng)史的患者在多次服用β-受體阻滯劑后會使反應(yīng)加重，這種病人對用于治療過敏反應(yīng)的腎上腺素常用劑量不起反應(yīng)。|9.麻醉: 病人在手術(shù)中以及使用了抑制心肌的麻醉藥如環(huán)丙烷或三氯乙烯，建議應(yīng)謹慎使用β-腎上腺素受體阻滯劑包括本品。?|10.糖尿病:糖尿病患者（尤其是不穩(wěn)定型糖尿?。┗蛴凶园l(fā)性低血糖發(fā)生史的病人，使用本品必須小心，因為β-阻滯劑可能會掩蓋一些重要的急性低血糖發(fā)生的先兆，如心動過速。|11.甲狀腺機能亢進:β-阻滯劑作用會掩蓋甲亢的某些臨床癥狀（如心動過速）。疑患有進展型甲亢的病人應(yīng)避免β-阻滯劑的突然中斷給藥，因為這可能引起甲亢癥狀的加重，甚至發(fā)生甲狀腺危急。|12.肝損害:由于本品不經(jīng)過首過代謝，肝功能不良病人的本品消除率沒有變化。|13.銀屑病:據(jù)報道β-阻滯劑很少加重銀屑病癥狀。 |14.病竇綜合征:伴有病竇綜合征患者用本品時應(yīng)特別謹慎，謹防引起竇性心動過緩?竇性間歇或竇性停博。|15.腎損害:本品主要經(jīng)腎臟消除，其中大部分通過腎小球濾過，少量腎小管分泌。本品可消除半衰期?尿排泄與腎功能直接相關(guān)。腎功能可由血清肌肝或肌肝清除率來確定。腎損害時的用藥劑量確定見劑量和用法。服用本品前應(yīng)在嚴密監(jiān)測下停用其它抗心律失常藥，一般停用時間至少應(yīng)為該藥血漿濃度半衰期的2～3倍。如停用藥物為胺碘酮，則應(yīng)待QT間期恢復(fù)正常時再給予本品。|16.藥物治療和補充:患者用藥物史包括所有的非處方藥?處方藥?植物藥或制劑以及可影響本品療效的如其它的抗心律失常藥物?吩噻嗪類藥?bepridil?三環(huán)類抗抑郁藥?幾個口服大環(huán)內(nèi)酯類藥（避免與能延長QT間期的藥物合用，當(dāng)QT間期超過500msec時應(yīng)酌情減量或停藥，因尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)病率與QT間期延長程度呈正相關(guān)）等?；颊邞?yīng)將用藥情況的變化告知家庭醫(yī)生?；颊呔歪t(yī)或使用其它藥物，應(yīng)告知目前正在使用本品。在使用新的非處方藥之前應(yīng)進行體檢。|17.服藥時間?:若患者錯過了服藥時間，不能在下次服藥時服用雙倍劑量的藥物，應(yīng)在下次服藥時按照正常劑量服用。|18.運動員慎用。
未對孕婦進行充分有效的研究，但已證實鹽酸索他洛爾可通過胎盤屏障，并在羊水中存在。有使用索他洛爾引起的超低體重胎兒的報道，因此在孕期只有當(dāng)利大于弊時才能考慮使用。動物試驗表明，索他洛爾可以分泌到乳汁中，據(jù)報道人類乳汁中也有。由于索他洛爾對幼兒有潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)權(quán)衡藥物對母親的利弊后決定是停止哺乳還是停止用藥。
未對孕婦進行充分有效的研究，但已證實鹽酸索他洛爾可通過胎盤屏障，并在羊水中存在。有使用索他洛爾引起的超低體重胎兒的報道，因此在孕期只有當(dāng)利大于弊時才能考慮使用。動物試驗表明，索他洛爾可以分泌到乳汁中，據(jù)報道人類乳汁中也有。由于索他洛爾對幼兒有潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)權(quán)衡藥物對母親的利弊后決定是停止哺乳還是停止用藥。
未進行該項實驗且無可靠參考文獻。
1.需CYP4.0代謝的藥物:本品主要經(jīng)腎排泄，因此經(jīng)CYP450代謝的藥物不改變本品的藥代動力學(xué)。本品既不抑制又不誘導(dǎo)CYP450，因此也不影響這些藥物的藥代動力學(xué)。|2. 延長QT間期的藥物:已知能延長QT間期的藥物如Ⅰ類抗心律失常藥、Ⅲ類抗心律失常藥、吩噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁藥、特非那定等不宜與本品合用。 |3.抗心律失常藥:Ⅰa類抗心律失常藥如丙吡胺、奎尼丁和普魯卡因胺以及其他Ⅲ類藥物如胺碘酮，有可能延長不應(yīng)期，不應(yīng)與本品合用。與其它β-受體阻滯劑合用會導(dǎo)致Ⅱ類作用累加。|4.地高辛:合用索他洛爾和地高辛的患者更易發(fā)生室上性心律失常。目前還不清楚是否與兩藥合用有關(guān)，還是與接受地高辛治療的患者有CHF有關(guān)，已知CHF是導(dǎo)致心律失常發(fā)生的危險因素。 |5.鈣通道阻滯劑:與鈣離子阻滯劑合用應(yīng)慎重，二者合用對房室傳導(dǎo)和心室的功能有累加作用;還有可能引起低血壓。 耗竭兒茶酚胺的藥物 β-受體阻滯劑與耗竭兒茶酚胺的藥物如利血平、胍乙腚等合用，可引起靜息交感神經(jīng)張力過度降低。應(yīng)密切注意可能導(dǎo)致患者昏厥的低血壓和/或掩蓋心動過緩的發(fā)生跡象。 |6.胰島素與口服降血糖藥:本品可引起高血糖，應(yīng)調(diào)整降血糖藥物的劑量?？裳谏w低血糖的癥狀。 β2-受體激動劑 β-受體激動劑如沙丁胺醇、特布他林、異丙腎上腺素等與本品合用時應(yīng)增加劑量。 |7.可樂定:停用可樂定時會觀察到反射性高血壓，β-受體阻滯劑會增強此作用。因此，β-受體阻滯劑應(yīng)在逐步撤去可樂定前幾天緩慢停用。 |8.其它:與氫氯噻嗪和華法林聯(lián)用時沒有觀察到藥動學(xué)的相互作用。 |9.抗酸劑:在服用本品后2h內(nèi)避免使用抗酸劑如氧化鋁、氫氧化鎂等，因為其可以減低Cmax和AUC(分別減低了26%和20%)，在靜息狀態(tài)下，心動過緩作用降低了25%。在2h后使用抗酸劑不影響索他洛爾的藥動學(xué)和藥效學(xué)。
1.藥理作用:|(1)索他洛爾為非選擇性β-腎上腺素受體阻滯劑，作用于β1和β2受體，沒有內(nèi)在擬交感活性（ISA）和膜穩(wěn)定作用（MSA）。與其他β-受體阻滯劑一樣，其可抑制腎上腺素釋放，引起心率減慢（負性頻率效應(yīng)）和收縮力的有效減弱（負性肌力效應(yīng)），這些心臟變化可減少心肌耗氧和做功。|(2)索他洛爾兼有β-腎上腺素受體阻斷（Vaughan WillamsⅡ類）和延長心臟動作電位時程（Vaughan WillamsⅢ類）的抗心律失常特性。對動作電位上升速度（除極化期）無作用，僅通過延長復(fù)極相而均一延長心臟組織動作電位時程。其主要作用為延長心房、心室和旁路的有效不應(yīng)期。Ⅱ類和Ⅲ類特性反應(yīng)在體表心電圖上為PR、QT和QTc（由心率較正QT）間隔延長，QRS時間無明顯變化。|(3)鹽酸索他洛爾的D型、L型異構(gòu)體具有相似的Ⅲ類抗心律失常作用，而全部的β-阻斷作用實際是L型異構(gòu)體所致。口服劑量僅25mg就可引起明顯的β-阻斷作用，但通常每日劑量大于160mg才產(chǎn)生Ⅲ類效應(yīng)。|(4)兒童用藥劑量為210mg/m2/天時即可觀察到明顯的Ⅲ類電生理作用；劑量≥90mg/m2/天時，可觀察到由于索他洛爾的β-阻滯作用而造成的靜息心率減低現(xiàn)象。|2.毒理作用|(1)生殖毒性:大鼠在交配前經(jīng)口給予1000mg/kg/天（按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的100倍，按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的9倍），除窩仔數(shù)略有減少外，生育力未見明顯的減退。大鼠和家兔在器官形成期分別給予一定量的鹽酸索他洛爾（按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的100倍和22倍，按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的9倍和7倍）未見與鹽酸索他洛爾有關(guān)的致畸性。160mg/kg/天鹽酸索他洛爾（按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的16倍，按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的6倍）引起家兔死胎輕微增加，可能與母體毒性有關(guān)；80mg/kg/天鹽酸索他洛爾（按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的8倍，按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的3倍）未見死胎增加。1000mg/kg/天鹽酸索他洛爾（按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的100倍，按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的18倍）引起大鼠早期再吸收增加；而按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的14倍，按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的2.5倍的劑量未引起早期再吸收增加。|(2)致癌作用:大鼠連續(xù)24個月經(jīng)口給予137～275mg/kg/天（按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的30倍，按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的5倍），小鼠連續(xù)24個月經(jīng)口給予4141～7122mg/kg/天（按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的450～750倍，按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的36～63倍），未見致癌作用。
口服吸收近予100%，2～3小時血藥濃度達峰值水平，無肝臟首過效應(yīng)，生物利用度達95%，主要由腎臟排泄，腎功能正常時，t1/2約15～20小時，腎功能受損t1/2明顯延長。
遮光，密閉，干燥處保存。
暫定2年。
