通用名稱：硫酸茚地那韋膠囊

商品名稱：

漢語拼音：

批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20053333

藥品分類：化學(xué)藥品

生產(chǎn)企業(yè)：東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司(國產(chǎn))

藥品性質(zhì)：處方藥

相關(guān)疾?。?/label>艾滋病,

性狀：本品為硬膠囊劑,內(nèi)容物為白色或類白色粉末。

主要成份：硫酸茚地那韋。

適應(yīng)癥：和其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用,用于治療成人及兒童HIV-1感染。

規(guī)格：0.2g

不良反應(yīng)：與本品有關(guān)的不良反應(yīng)多數(shù)是輕微的,且不需停藥。

用法用量：成人:本品的推薦劑量為每8小時(shí)口服800mg(4粒)。用本品治療必須以2.4g/天的推薦劑量開始。兒童患者(3歲及3歲以上可口服膠囊的兒童):本品的推薦劑量為每8小時(shí)口服500mg/m2。兒童劑量不能超過成人劑量(即每8小時(shí)800mg)。本品尚未在3歲以下兒童中進(jìn)行過研究。本品應(yīng)該用于:與批準(zhǔn)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑(如核苷類和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)合用治療成人的HIV-1感染。單獨(dú)應(yīng)用治療臨床上不適宜用核苷或非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療的成年患者。1、本品必須每間隔8小時(shí)服用一次,為使之吸收完全,本品不可與食物一起服用,宜在餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)用水送服。本品也可以用其它飲料送服,如脫脂奶、果汁、咖啡或茶,或者清淡的飲食,如果醬面包、蘋果汁、加脫脂奶和糖的咖啡、玉米片、脫脂奶和糖。2、為保證足夠的水合作用,建議患者在24小時(shí)期間至少飲用1.5升液體。建議兒童患者:體重小于20kg者,每天至少飲用75mL/kg體重液體;體重在20～40kg者,每天至少飲用50mL/kg體重液體。3、除攝取足夠的水量外,對(duì)于一次或多次腎結(jié)石發(fā)作的患者在腎結(jié)石急性發(fā)作期可暫停治療(如暫停1～3天)或者中斷治療。聯(lián)合治療利福布汀利福布汀與本品同時(shí)服用時(shí),建議將利福布汀的劑量減少至標(biāo)準(zhǔn)劑量的一半(參考制造廠商關(guān)于利福布汀產(chǎn)品說明書),而本品劑量增加至每8小時(shí)1000mg。酮康唑與酮康唑同時(shí)服用時(shí),本品的劑量應(yīng)減少至每8小時(shí)600mg。伊曲康唑與伊曲康唑200mg一天兩次同時(shí)服用時(shí),本品的劑量應(yīng)減少至每8小時(shí)600mg。delavirdine與elavirdine400mg一天三次同時(shí)服用時(shí),本品的劑量應(yīng)減少至每8小時(shí)600mg。依非韋倫與依非韋倫同時(shí)服用時(shí),本品的劑量應(yīng)增加至每8小時(shí)1000mg。

禁忌：本品禁用于對(duì)其任何成份在臨床上有明顯過敏反應(yīng)的患者。

注意事項(xiàng)：腎結(jié)石
服用本品后有發(fā)生過腎結(jié)石的報(bào)道。某些病例的腎結(jié)石與腎功能不全或急性腎功能衰竭有關(guān),其中大多數(shù)病例的腎功能不全和急性腎功能衰竭是可逆的。如果出現(xiàn)腎結(jié)石的癥狀和體征,如伴有或不伴有血尿(包括鏡檢血尿)的腰痛,可考慮在腎結(jié)石急性發(fā)作期暫停治療(如暫停1-3天)或者中斷治療。建議所有服用本品的患者攝取足夠的水量。急性溶血性貧血已有急性溶血性貧血的報(bào)道,某些病例較嚴(yán)重且進(jìn)展迅速。一經(jīng)診斷明確,應(yīng)對(duì)溶血性貧血實(shí)施相應(yīng)的治療,其中可以包括中斷使用本品。
肝炎服用本品的患者中有出現(xiàn)肝炎,包括極少數(shù)肝功能衰竭的報(bào)道。由于這些患者中大多數(shù)伴有其它具有混淆作用的醫(yī)學(xué)情況和/或正在接受聯(lián)合性療法,因此本品與這些不良事件的因果關(guān)系尚不能確定。
高血糖
接受蛋白酶抑制劑治療的HIV感染的患者中已有新發(fā)生糖尿病或高血糖,或者原有的糖尿病加重的報(bào)道。許多報(bào)道的病例伴有其它具有混淆作用的醫(yī)學(xué)情況,某些患者還需使用與糖尿病或高血糖的進(jìn)展有關(guān)的藥物治療。其中的一些患者需要開始使用或調(diào)整胰島素劑量或使用口服降血糖藥治療。其中某些病例出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒。
大多數(shù)病例可繼續(xù)接受蛋白酶抑制劑的治療,也有一些病例需中斷或停止治療。某些患者,不論在治療前有或沒有糖尿病,在停止使用蛋白酶抑制劑后仍存在高血糖。蛋自酶抑制劑與這些不良事件的因果關(guān)系尚未確定。
有合并癥的患者用蛋白酶抑制劑治療的血友病甲和血友病乙患者有自發(fā)出血的報(bào)道。某些患者需加用Ⅷ因子。許多上述報(bào)道的病例已繼續(xù)或重新開始蛋白酶抑制劑的治療。蛋白酶抑制劑治療與這些不良事件的因果關(guān)系尚未確定。
對(duì)由肝硬化引起的輕至中度肝功能不全的患者,本品的劑量應(yīng)減低至每8小時(shí)600mg。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.尚末對(duì)孕婦進(jìn)行足夠的和嚴(yán)格對(duì)照的臨床研究。只有在可能的受益超過對(duì)胎兒可能的危險(xiǎn)時(shí)，方可在妊娠期使用本品。 2.非致畸作用:將茚地那韋用于新生獼猴時(shí)會(huì)引起其在出生后暫時(shí)生理性高膽紅素血癥的輕度加重。而將茚地那韋給予妊娠末三個(gè)月的懷孕獼猴則不引起新生獼猴高膽紅素血癥的類似加重。然而，會(huì)引起有限的茚地那韋胎盤轉(zhuǎn)移。 3.接受不同劑量茚地那韋治療的健康受試者和HIV-1感染的患者均有高膽紅素血癥發(fā)生，但極少伴有血清轉(zhuǎn)氨酶增高。然而，從理論上講，該化合物有加重人類新生兒生理性高膽紅素血癥的可能性，所以對(duì)分娩期的妊娠婦女使用本品必須慎重考慮。 4.哺乳婦女:尚不知本品是否從人乳汁排泄。鑒于許多藥物從人乳汁中排泄，且本品可能對(duì)受乳嬰兒存在不良反應(yīng)，所以如果哺乳婦女正在服用本品，應(yīng)建議中斷哺乳。

兒童用藥：本品適宜于3歲及3歲以上可口服膠囊的兒童患者(見兒童患者用法及劑量)。本品尚未在3歲以下患者中進(jìn)行研究。

老人用藥：老年患者的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立，應(yīng)慎用。

藥物相互作用：已經(jīng)進(jìn)行了茚地那韋與下列藥物的特異性藥物相互作用研究：齊多夫定，齊多夫定/拉米夫定，甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、氟康唑、異煙肼、克拉霉素、或口服避孕藥（炔諾酮/炔雌醇1/35）。未見茚地那韋與這些藥物有臨床意義的相互作用。然而，茚地那韋與下述藥物合用時(shí)有明顯臨床意義的相互作用。 匹莫齊特 匹莫齊特不能與茚地那韋合用。茚地那韋抑制CYP3A4，能增加匹莫齊特血漿濃度，有可能會(huì)導(dǎo)致QT間期延長，并出現(xiàn)與之相關(guān)的室性心率失常（見禁忌癥） 利福平 利福平是強(qiáng)效的P4503A4誘導(dǎo)劑，能明顯地降低茚地那韋的血漿濃度。因此，本品不得與利福平合用。 利福布汀 利福布汀與本品合用時(shí)，由于利福布汀血漿濃度會(huì)增高而茚地那韋血漿濃度會(huì)降低，故需要降低利福布汀的劑量而增加本品的劑量（見用法用量）。 酮康唑 茚地那韋與酮康唑合用時(shí)，由于茚地那韋血漿濃度會(huì)增高，故應(yīng)考慮降低本品的劑量。 伊曲康唑 伊曲康唑是P-4503A4抑制劑，能升高茚地那韋的血漿濃度。因此，伊曲康唑與本品合用時(shí)，本品應(yīng)減量。 Delavirdine 本品與delavirdine合用時(shí)，由于茚地那韋血漿濃度會(huì)升高，故應(yīng)考慮降低本品劑量。 依非韋倫 本品與依非韋倫合用時(shí)，由于茚地那韋血漿濃度降低，故需增加本品劑量，而依非韋倫劑量不必做調(diào)整。 利托那韋 利托那韋增加茚地那韋的血漿濃度，茚地那韋也可能影響到利托那韋的血漿濃度。目前，尚無兩藥合用的安全性或有效性研究數(shù)據(jù)。 HMG-CoA還原酶抑制劑 不推薦本品與辛伐他汀或洛伐他汀合用。當(dāng)?shù)鞍酌敢种苿┌ū酒放c其它通過CYP3A4途徑代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑（如阿托伐他汀或cerivastatin）合用時(shí)，肌?。òM紋肌溶解）的危險(xiǎn)性增加。 St.John’s草（Hypericum perforatum） 本品不宜與St.John’s草或含有St.John’s草的藥品合用。本品與St.John’s草合用時(shí)，實(shí)際上會(huì)降低茚地那韋濃度而失去其抗病毒作用，并可能導(dǎo)致HIV對(duì)本品或這類蛋白酶抑制劑產(chǎn)生耐藥。 其它 如果茚地那韋與去羥肌苷合用，應(yīng)在空腹時(shí)至少間隔1小時(shí)分開服用。 對(duì)CYP3A4誘導(dǎo)作用弱于利福平的其他藥物，如苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平和地塞米松，與茚地那韋合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樗鼈円部赡芙档蛙岬啬琼f的血漿濃度。 本品與西地那非合用能明顯提高西地那非的血漿濃度，可能會(huì)增加與西地那非相關(guān)的不良事件：包括：低血壓、視力改變、陰莖異常勃起。

藥理毒理：作用機(jī)理 硫酸茚地那韋膠囊是一種特異性蛋白酶抑制劑，能有效對(duì)抗人類免疫缺陷病毒（HIV-1）。茚地那韋抑制純化的HIV-1和HIV-2蛋白酶，其對(duì)HIV-1的選擇性大約是HIV-2的10倍。茚地那韋與蛋白酶的活性部位直接結(jié)合，因而是蛋白酶的競爭性抑制劑。這種競爭性結(jié)合阻礙了病毒顆粒成熟過程中病毒前體多蛋白的裂解過程，由此產(chǎn)生的不成熟的病毒顆粒不具有感染性，無法建立新一輪感染。茚地那韋對(duì)其它真核生物蛋白酶（包括人腎素、組織蛋白酶D、彈性蛋白酶和Xa因子）無明顯抑制作用。 微生物學(xué) 在被HIV-1細(xì)胞水平變異株（LAI，MN和RF）感染的人T淋巴細(xì)胞培養(yǎng)基中，濃度為50～100nM的茚地那韋（IC95）能抑制95%的病毒擴(kuò)散（與未用藥的病毒感染對(duì)照組相比）。用親巨噬細(xì)胞HIV-1變異株（SF162）感染的人原始單核/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)體系中，用藥后也可見到類似結(jié)果。另外，在用不同的主要的HIV-1病毒分離株感染的人外周血單核細(xì)胞（經(jīng)分裂素刺激后）培養(yǎng)體系中，濃度為25～100nM的茚地那韋可抑制95%病毒擴(kuò)散。這些病毒分離株包括那些對(duì)利托那韋在內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的病毒株。在用HIV-1變異株LAI感染的人T淋巴細(xì)胞培養(yǎng)系中，加入茚地那韋和齊多夫定或二脫氧肌苷，或一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑共同孵育，可觀察到協(xié)同抗逆轉(zhuǎn)錄病毒作用。 耐藥性 在有些患者中，茚地那韋對(duì)病毒RNA水平抑制的能力有所下降，但CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)仍經(jīng)常維持在高于治療前水平。對(duì)病毒RNA抑制能力的喪失與體內(nèi)易感病毒被耐藥變異株取代有關(guān)。耐藥性的發(fā)生與病毒基因組突變的累積作用有關(guān)，病毒基因組的突變導(dǎo)致病毒蛋白酶的氨基酸被替換。 當(dāng)用低于推薦劑量每天2.4g的茚地那韋開始治療時(shí)，更易觀察到對(duì)病毒RNA復(fù)制抑制力的降低。因此，應(yīng)以茚地那韋推薦劑量開始治療，以增加對(duì)病毒復(fù)制的抑制能力，防止耐藥株的產(chǎn)生。 交叉耐藥性 對(duì)茚地那韋耐藥的HIV-1患者，對(duì)其它的HIV蛋白酶抑制劑也會(huì)出現(xiàn)不同程度不同表現(xiàn)的交叉耐藥性，包括對(duì)利托那韋和沙奎那韋。在茚地那韋和利托那韋之間存在完全交叉耐藥，然而，在不同個(gè)體間，對(duì)沙奎那韋的交叉耐藥性不同。已報(bào)道許多與利托那韋和沙奎那韋耐藥性有關(guān)的蛋白酶氨基酸的替換也與茚地那韋的耐藥性有關(guān)。 聯(lián)合使用茚地那韋和一種核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（患者即往未使用過的核苷酸類似物），可能會(huì)減少對(duì)茚地那韋和核苷酸類似物耐藥性的發(fā)生。 動(dòng)物毒理學(xué) a. 急性毒性 大鼠和小鼠口服茚地那韋的LD50大約是＞500mg/kg，靜脈用藥小鼠LD50是≥5000mg/kg，大鼠LD50是＞5000mg/kg。 b. 慢性毒性 大鼠用茚地那韋每天≥50mg/kg治療，尿中可見結(jié)晶體（與原型藥相符合）。猴用藥量至40mg/kg每天兩次時(shí)，未見結(jié)晶尿。但曾經(jīng)觀察到，有一只猴在用藥量至160mg/kg每天兩次時(shí)，發(fā)生結(jié)晶尿。狗用藥量增至每天40mg/kg時(shí)，未觀察到結(jié)晶尿；但有一只狗，用藥量每天80mg/kg時(shí)，發(fā)生結(jié)晶尿。目前認(rèn)為結(jié)晶尿的出現(xiàn)與藥物引起的腎損傷并無關(guān)系，在這些動(dòng)物中未觀察到血漿肌苷或尿素氮的升高。給予大鼠至每天640mg/kg的茚地那韋，持續(xù)用藥53周；給狗至每天80mg/kg，持續(xù)用藥53周；猴160mg/kg每天兩次，用藥5周；均未觀察到腎臟的組織學(xué)改變。大鼠用茚地那韋每天≥160mg/kg；可見甲狀腺素清除率增加，以致甲狀腺重量增加，甲狀腺濾泡細(xì)胞過度增生。大鼠用藥量每天≥40mg/kg時(shí)，肝重量增加；用藥量每天≥320mg/kg時(shí)，合關(guān)出現(xiàn)肝細(xì)胞腫脹。大鼠用藥量直到增至每天640mg/kg時(shí)，仍見到類似改變，但未見到肝損害的組織學(xué)證據(jù)。 c. 致癌作用 在小鼠和大鼠中進(jìn)行致癌性研究：在小鼠中未觀察到任何種類的腫瘤發(fā)生率的提高。雄性和雌性小鼠茚地那韋的最高實(shí)驗(yàn)劑量分別是每天480mg/kg和每天640ng/kg，這兩種劑量產(chǎn)生的日組織暴露濃度約相當(dāng)于人服用推薦劑量的1.7和2.6倍。大鼠（雄性和雌性）服用最高實(shí)驗(yàn)劑量每天640mg/kg后，可見甲狀腺瘤的發(fā)生率增高。在最高劑量條件下，大鼠的日組織暴露濃度高于人日組織暴露濃度的1.3～2.3倍。 d. 致突變作用 在體外微生物致突變（Ames）實(shí)驗(yàn)中，DNA裂解的體外堿洗脫化驗(yàn)、體內(nèi)和體外染色畸變分析和體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞致突變分析等研究中，均無證據(jù)顯示茚地那韋有致突變性或基因毒性。 e. 對(duì)生殖系統(tǒng)的影響 用藥劑量至每天640mg/kg時(shí)，在雌性大鼠中未觀察到茚地那韋對(duì)交配、繁殖或胚胎存活有與治療相關(guān)性影響，在雄性大鼠中未觀察到對(duì)交配行為的與治療相關(guān)的影響。這種劑量產(chǎn)生的組織暴露濃度相當(dāng)于或高于臨床劑量所產(chǎn)生的組織暴露濃度。另外，用藥的雄性大鼠與未用藥的雌性大鼠交配后，未觀察到對(duì)雌性大鼠受精及繁殖力的與治療相關(guān)的影響。 f. 對(duì)發(fā)育的影響 發(fā)育影響研究在大鼠、兔、狗中進(jìn)行，（用藥劑量可產(chǎn)生相當(dāng)于或稍高于人服用推薦劑量的組織暴露濃度），表明無藥物致畸性的證據(jù)。在大鼠中未見到治療相關(guān)的外在或內(nèi)臟器官改變。大鼠用藥量每天≥160mg/kg（低于或等于人組織暴露濃度），與對(duì)照組比觀察到治療組多肋骨數(shù)的發(fā)生率增高，用藥量至每天640mg/kg（相當(dāng)于或略高于人組織暴露濃度）時(shí)，多頸肋的發(fā)生率增高。在兔和狗中，未見到治療相關(guān)性的外在、內(nèi)臟或骨骼改變。在所有3種動(dòng)物中，未見到對(duì)胚胎/胎兒存活或胎兒重量的治療相關(guān)性影響。在大鼠和狗的子宮中，觀察到高濃度的茚地那韋，但在兔的子宮中則很低。 研究表明，給予哺乳期大鼠茚地那韋每天40或640mg/kg時(shí)，乳汁中有茚地那韋。

藥代動(dòng)力學(xué)：空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)，硫酸茚地那韋被快速吸收，其達(dá)峰時(shí)間(T max )為0.8±0.3h?？诜酒?0mgq8h，AUCss為30，691±11，407nM?h，達(dá)峰濃度(C max )為12，617±4037nM，谷濃度為251±178nM。單次給藥800mg的相對(duì)生物利用度約為65%。硫酸茚地那韋的血漿蛋白結(jié)合率約為60%。本品的消除半衰期(t 1/2 )為1.8±0.4h。硫酸茚地那韋主要在肝臟被代謝，代謝產(chǎn)物主要有7種:其中一種與葡萄糖醛酸結(jié)合，其余為氧化代謝產(chǎn)物。體外研究表明CYP3A4是硫酸茚地那韋氧化代謝過程中起主要作用的同工酶。藥物經(jīng)腎臟原型排泄不到20%，由于半衰期短，很快從體內(nèi)清除。硫酸茚地那韋與高熱量、高脂、高蛋白飲食同時(shí)服用時(shí)，將導(dǎo)致藥物吸收速度減慢，吸收量減少，單劑量口服本品400mg，AUC降低約80%，C max 降低約85%;與清淡飲食同服時(shí)，將導(dǎo)致AUC和C max 降低約2%～8%，與清淡飲食同服6～8h后，硫酸茚地那韋的血藥濃度相當(dāng)于相應(yīng)空腹?fàn)顟B(tài)的數(shù)值。輕度或中度的肝損傷能夠?qū)е铝蛩彳岬啬琼f代謝減慢，從而使AUC升高60%，半衰期延長至2.8±0.4h。性別和種族不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

貯藏：遮光密封，在干燥處。

有效期：